Oregon, 1851: Die Sisters Brothers, zwei Auftragskiller im Dienst eines ominösen „Commodore“, sollen einen Mann töten, der eine Wunderformel für die Goldsuche entwickelt hat. Auch Jim Morris, der Kontaktmann der Brüder, ist ihm auf der Spur. Und als er ihn aufspürt, verfolgt er lieber eigene Ziele, statt ihn den Sisters Brothers auszuliefern. Kommt hinzu, dass einen der Brüder längst Zweifel an der Langlebigkeit seines blutigen Gewerbes umtreiben.

Paterson erzählt die Geschichte des Busfahrers Paterson, der genauso heißt wie der Ort, in dem er lebt. Die Kleinstadt in New Jersey und ihre eigentümlichen Bewohner liefern ihm Inspiration für die Gedichte, die er Tag für Tag in der Mittagspause auf der Parkbank verfasst. Die Welt seiner Frau Laura dagegen ist im ständigen Wandel. Fast täglich hat sie neue Träume, jeder einzelne von ihnen ein anderes, inspirierendes Projekt.